Come nascono le ovaie

Trentacinque anni dopo aver scoperto il gene “Sry” coinvolto nella differenziazione delle gonadi in testicoli, i ricercatori hanno identificato “WT1-KTS” come il gene che decide come si formano le ovaie. 

La determinazione sessuale nei topi (e per analogia negli esseri umani) si decide in un brevissimo attimo. Negli embrioni di roditori con cromosoma Y, il gene Sry entra in gioco a metà dell’undicesimo giorno di gestazione e innesca la differenziazione delle gonadi in testicoli. Nel caso in cui questo gene è assente (vale a dire negli embrioni XX) o disfunzionale, le gonadi avviano il programma genetico che porta allo sviluppo delle ovaie già il giorno successivo. Mentre il gene che determina lo sviluppo dei testicoli, Sry, è noto fin dal 1989, il gene che con un minimo ritardo dà l’impulso allo sviluppo delle ovaie è stato appena scoperto. Si tratta di “WT1-KTS”, una delle diverse isoforme (varianti) della proteina prodotta dal gene WT1 (cioè Wilms tumor suppressor 1). Il ruolo nuovo ed essenziale di questa isoforma nel determinare le ovaie è riportato in uno studio pubblicato il 3 novembre 2023 sulla rivista Science, al quale ha partecipato l’équipe guidata da Serge Nef, professore del Dipartimento di Medicina Genetica e dello Sviluppo (Facoltà di Medicina), in collaborazione con i ricercatori dell’Università della Costa Azzurra di Nizza.

Le isoforme sono proteine derivate dallo stesso gene ma differenziate dall’aggiunta o dalla sottrazione di alcuni aminoacidi in seguito a un processo noto come “splicing alternativo”. La proteina WT1, derivata dalla trascrizione del gene WT1, ne possiede diverse. Le due principali sono caratterizzate dalla presenza o dall’assenza di tre aminoacidi (lisina, treonina e serina) e sono chiamate rispettivamente WT1+KTS e WT1-KTS, ognuna delle quali, inoltre, possiede funzioni molto diverse tra loro.

I ricercatori di Nizza hanno utilizzato per i loro esperimenti dei topi sottoposti a mutazione genetica: alcuni di loro non presentavano la variante WT1-KTS, mentre in altri non veniva rilevata l’isoforma WT1+KTS. L’équipe di Ginevra, invece, aveva a disposizione un atlante completo di tutta l’espressione genica delle singole cellule XX e XY durante la determinazione delle gonadi dei topi non sottoposti a mutazione. Il lavoro ha quindi comportato un confronto meticoloso tra le diverse serie di dati per identificare le alterazioni della differenziazione osservate nei topi geneticamente modificati.

In concreto, gli esperimenti hanno dimostrato che l’assenza dell’isoforma WT1-KTS impedisce la differenziazione delle gonadi in ovaie o testicoli. D’altra parte, se la sua espressione viene aumentata artificialmente e prematuramente, l’isoforma innesca lo sviluppo delle ovaie anche in embrioni geneticamente maschi. Quest’ultimo fenomeno è simile alla cosiddetta sindrome di Frasier nell’uomo. Questa rara malattia è causata da una mutazione del gene WT1 che porta alla sovraespressione dell’isoforma -KTS e, tra altre gravi deformità, allo sviluppo di organi genitali femminili in bambini di sesso maschile.

“Ciò che nei topi si decide in uno o due giorni, nell’uomo richiede diverse settimane”, precisa Serge Nef. Ma nonostante queste differenze nelle dinamiche, i nostri risultati suggeriscono che i processi all’opera nelle due specie sono paragonabili tra loro. In altre parole, la differenziazione sessuale dipende da un sottile equilibrio tra programmi ovarici e testicolari che obbediscono a un’espressione spazio-temporale molto precisa”.

Questo studio rappresenta l’ultimo passo (ma certamente non ancora quello definitivo) nella comprensione della determinazione sessuale nei mammiferi superiori, tra cui l’essere umano. Il primo passo risale agli anni Cinquanta, quando fu dimostrato formalmente che il cromosoma Y è necessario per indurre lo sviluppo dei testicoli e quindi avere degli individui di sesso maschile. La conoscenza dei meccanismi molecolari si è affinata con la scoperta, avvenuta nel 1989, dell’esistenza e del ruolo che gioca il gene Sry, presente appunto nel cromosoma Y, nel differenziare gonadi e testicoli. Il fatto che ci siano voluti altri trentacinque anni per identificare il fattore di differenziazione ovarica non ha nulla a che vedere con un pregiudizio sessista nella ricerca, ma con il fatto che esistono più isoforme del fattore WT1, la cui funzione è più difficile da determinare.

“Un’équipe dell’Universitàdi Ginevra ha scoperto il geneche decide come si formanole ovaie, favorendo la comprensionedella determinazione del sessonei mammiferi...”